BE のプロトコル、理論的根拠、設計 | 甘粛省ソーレロッソ株式会社

BMC 感染症第 23 巻、記事番号: 310 (2023) この記事を引用

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メトリクスの詳細

ハンセン病は古代から伝わる感染症で、過去 10 年間で世界的に年間約 20 万人が発生しています。 2018年以降、世界保健機関（WHO）はハンセン病患者と接触した場合の暴露後予防法（SDR-PEP）としてリファンピシンの単回投与を推奨している。ハンセン病感染後予防法（PEOPLE）試験では、コモロとマダガスカルで2倍量のリファンピシンを用いたPEPを評価した。この試験の予備的な結果では、介入村におけるハンセン病の発生率がある程度減少していることが示されていますが、より強力な治療法が有益である可能性があります。現在のハンセン病に対するベダキリン増強曝露予防試験（BE-PEOPLE）の目的は、PEP としてのベダキリンとリファンピシンの併用の有効性を調査することです。

BE-PEOPLE は、コモロの 44 のクラスターが 2 つの研究群にランダム化されるクラスターランダム化試験です。戸別訪問検査は4年間にわたって毎年実施され、特定されたハンセン病患者には標準治療が提供される。研究群に基づいて、初発症例から半径100メートル以内に住む5歳以上の接触者には、ベダキリン（400～800mg）とリファンピシン（150～600mg）、またはリファンピシン（150～600mg）のみの投与が行われます。。 2～4歳の接触者にはリファンピシンのみが投与されます。ベダキリンとリファンピシンの併用療法に無作為に割り付けられた世帯の接触者は、4週間後に2回目の接種を受けることになる。いずれかのPEPレジメンを受けた接触者を比較したハンセン病の発症率比が主要結果となる。私たちは、全国で発生したすべての結核およびハンセン病患者の分子監視を通じて、リファンピシンおよび/またはベダキリンに対する耐性を監視します。研究の最後に、抗M.を評価します。 PEOPLE 試験の一環として以前に調査された 8 つの村 (17,000 人) におけるらい菌感染の人口負荷の代用としてのらい菌 PGL-I IgM 血清陽性率。

バングラデシュで行われたPEPに関するCOLEP試験では、SDR-PEPで治療を受けた接触者におけるハンセン病の発生率が2年後に57%減少したことが実証され、これがWHOのSDR-PEP推奨につながった。 PEOPLE試験の予備結果では、発生率の減少がより少ないことが示されています。 BE-PEOPLE試験では、SDR-PEP単独と比較して、ベダキリンでSDR-PEPを強化すると有効性が高まり、ハンセン病の発症率がより迅速に低下するかどうかが検討される。

NCT05597280。 2022 年 10 月 28 日のプロトコルバージョン 5.0。

査読レポート

BE-PEOPLEは、コモロにおけるハンセン病の曝露後予防法（PEP）としてのベダキリンとリファンピシンの有効性を評価するランダム化対照試験です。ハンセン病は、らい菌またはらい菌によって引き起こされる古代の慢性感染症で、おそらく空気を介してヒトからヒトへと伝染し、長い無症状期間の後、感染者の一部に皮膚症状および神経症状を引き起こします[1、2、3]。治療の開始が遅れたり、合併症の予防や管理が不十分な場合は、永久的な障害を引き起こし、偏見や差別につながる可能性があります[4]。潜伏期間中、ハンセン病への進行は暴露後予防（PEP）によって予防される可能性があります[5]。

2000年、世界保健機関(WHO)は、ハンセン病の罹患率が世界中で10,000人に1人未満であることに基づいて、ハンセン病が公衆衛生上の問題として排除されたと宣言した[6]。このレベルに達すればらい菌の伝播は最終的に止まると想定している。ハンセン病の世界的な有病者数は、1980年代の500万人以上から2021年には133,802人まで減少しました[7]。しかし、症例定義の変更と治療期間の大幅な短縮、および新型コロナウイルス感染症パンデミックの悪影響が、登録されている世界的な有病率の減少に貢献しました。 2006 年以来、ハンセン病の発生率は年間 200,000 人を超えるレベルで頭打ちとなり、らい菌の感染が途切れることなく続いていることが明らかになりました [8]。現在の行き詰まりを克服するために、WHOはハンセン病患者と接触した場合の単回投与リファンピシン（SDR-PEP）による曝露後予防法の使用を承認した[9、10]。これは主にバングラデシュでのCOLEP試験に基づいており、2年間の追跡期間にわたってSDR-PEPで治療された接触者におけるハンセン病の発生率が57%減少したことが実証された[11]。

この原稿で説明されているBE-PEOPLE試験は、2019年から2023年にかけてコモロとマダガスカルで実施されたPEOPLE試験の続編です。 PEOPLE では、SDR-PEP の 3 つのモダリティが対照群 (アーム 1) と比較されました。対照群では、毎年戸別訪問による症例発見が行われましたが、PEP は提供されませんでした。ランダム化は村レベルで行われました。 PEOPLE試験で使用されたSDR-PEPの用量は、WHOが推奨する用量の2倍、つまり20mg/kgでした。アーム 2 の村では、世帯の接触者のみが PEP を受けました。アーム 3 の村では、感染者から 100 メートル以内に住むすべての人に、または村の人口の 50% 以上がこの境界内に含まれる場合は村全体に、包括的な PEP 適用範囲が提供されました。アーム 4 の村では、スクリーニングには、らい菌感染の抗体マーカーである抗 PGL-I IgM に基づく血清調査が伴われました (現場でこれほど大規模に UCP-LFA を使用した初めての血清調査)。 SDR-PEP は、アーム 4 の世帯接触者全員、およびハンセン病患者の発生から 100 メートル以内に住む抗 PGL-I IgM 血清陽性の近所の接触者、または 75% 以上が 100 メートル以内に住んでいる場合は村のどこにでも提供されました。メートル周囲 [13]。この研究は現在最終段階にあり、スクリーニングとデータ収集は完了しています。予備分析では、SDR-PEP のある程度の保護効果が示されていますが、COLEP 研究で文書化されている 57% には達していません。コモロのPEOPLE試験に参加した村では、研究終了時点でもハンセン病の高い発生率(年間1,000人あたり約1.1人)が続いていることが判明したが、マダガスカルの発生率はすべての研究群で非常に低かった。このため、BE-PEOPLE裁判はコモロのみで行われる。この試験の目的は、リファンピシンとベダキリンの組み合わせに基づくPEPレジメン(BE-PEP)の有効性を標準的なSDR-PEPレジメンの有効性と比較することです。

BE-PEOPLE の開発に先立って、BE-PEP の安全性を確認するための第 2 相試験が行われました。この目的のために、PEOPLE 試験のアーム 1 の一部であったハンセン病流行村が選択されました。 2022 年 5 月に、全人口約 900 人がハンセン病の検査を受けました。スクリーニング後、3つの年齢層に分けられた適格な参加者300人が、年齢段階段階に応じたデザインでBE-PEP（成人にはリファンピシン600mg + ベダキリン800mg）またはSDR-PEP（成人にはリファンピシン600mg）のいずれかに無作為に割り付けられた。すべての参加者は治療前と治療1日後にECGを記録され、肝機能（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼAST/アラニンアミノトランスフェラーゼALT）を検査するために治療前と治療14日後に静脈血サンプルが採取されました。重大な安全性の懸念は現れず、独立したデータ安全管理委員会は、現在の原稿の主題であるフェーズ 3 に進むことにゴーサインを出しました。

BE-PEOPLE の主な目的は、BE-PEP の有効性を個人レベルでの SDR-PEP の有効性と比較することです。二次目的として、BE-PEP に無作為化された村と SDR-PEP に無作為化された村の間で全体的なハンセン病発生率を比較します。有害事象は、研究部門ごとに注意深く監視され、定量化されます。

他の目的は、らい菌感染の集団負荷の代用として集団における抗 PGL-I IgM 血清陽性率を定量的に評価し、地域での感染を監視する間接的なツールとして血清有病率を使用することです。実施されたすべての対策（PEPの有無にかかわらず戸別訪問スクリーニング）が感染に及ぼす影響は、PEOPLE試験の元のアーム4に含まれ、含まれていた村の2019年の血清有病率と2026年の血清有病率を比較することによって評価されます。 BE-PEOPLEで。したがって、我々は、症例ベースのサーベイランスよりも感度の高いサーベイランスツールとして抗PGL-I IgM血清学を評価することを目指しています。さらに、ハンセン病患者と結核患者における有害事象の頻度、リファンピシンとベダキリン耐性を全国的に、そして試験期間を通じて監視する予定です。最後に、研究部門別のコストと、必要に応じて SDR-PEP と比較した BE-PEP の費用対効果を評価します。

BE-PEOPLE試験は、アンジュアン島とモヘリ島（コモロ）の44のクラスターが2つの研究群にランダム化されるクラスターランダム化試験です。これらには、同じくPEOPLE試験の一部だった48村のうち34村と、そのうち1村を2つに分割した新たな9村が含まれる。無作為化のため、クラスターは島ごと、および以前の PEOPLE 試験研究部門ごとに、ベースラインのハンセン病有病率が低い順にリストされます。その後、彼らは BE-PEOPLE のアーム 1 (BE-PEP)、介入アーム、またはアーム 2 (SDR-PEP)、比較アームにランダムに割り当てられます。村アーム 1 に居住し、2 歳から 5 歳で体重 10 ～ 20 kg の参加者には BE-PEP の資格はありませんが、代わりに SDR-PEP が提供されます。

PEP の最初のラウンドは、2023 年に各村でのスクリーニング後 1 か月以内に提供されます。これを経過観察の開始とみなします。審査は2026年の最終第4ラウンドまで毎年行われ、追跡調査は終了する。ハンセン病の発生率は、SDR-PEP または BE-PEP のいずれかを受けた人々の個人レベルで測定されますが、BE-PEP の対象外であるため 5 歳未満または体重 20 kg 未満の人々は除外されます。また、個人が PEP を受けたかどうかや受けた PEP の種類に関係なく、アーム 1 とアーム 2 の村の間で村レベルでの発生率を比較します。

PEP を提供された各個人は、有害事象を記録するために PEP 摂取の翌日に再検査されます。

研究全体を通じて、同意したすべてのハンセン病患者の皮膚生検と多細菌性患者の細断皮膚塗抹標本、および同意したすべての結核患者の喀痰サンプルが収集されます。さらに、結核患者とハンセン病患者の両方から、鼻と舌のぬぐい液、舌の掻き取り、フェイスマスクのサンプルが収集されます。らい菌に対するPCR陽性であり、十分な量の細菌を有する者は、分子法に基づいて治験薬に対する耐性について検査される。

コストデータはトライアルと同時に収集されます。

2026年の最終調査ラウンドの直後、抗PGL-I IgM抗体を定量的に評価する血清調査が、以前（2019年以降）PEOPLE試験の研究群4の一部であったBE-PEOPLE村で実施される予定である。

コモロ連合は、マダガスカルの北、インド洋にある諸島で、グランコモア島 (首都モロニ島)、アンジュアン島、モヘリ島が含まれます。 2011年以来、毎年約400人の新たなハンセン病患者が報告されている。これらの症例の大部分は、推定人口45万人のアンジュアンとモヘリから来ており、これは人口100万人あたり年間888人の新たなハンセン病患者に相当します。

国の結核およびハンセン病プログラムは、WHO が推奨する戦略を厳密に実行し、早期診断を保証します。新たなハンセン病症例のうち目に見える奇形があるのは 3% 未満であり、治療完了率は多細菌性 (MB) と少数細菌性 (PB) の両方の症例で 85% 以上です [7]。何十年にもわたって、キャンプアプローチを含む強化された症例発見は、受動的な症例発見と組み合わされてきました。 PEOPLE 試験が開始されて以来、ハンセン病の戸別訪問検査が 48 の村で毎年実施されました [13]。 2017年7月1日から2020年12月31日までの先行研究およびPEOPLE試験のサブ研究に登録されたハンセン病患者1,030人のうち、反復元素定量PCR（qPCR）により73.3％がらい菌陽性であった。現場チームが行った診断の信頼性を示しています。同じ研究では、リファンピシン、フルオロキノロン、およびダプソンに対する耐性を分析し、3 つの薬剤すべてに対する完全な感受性が判明しました [14]。早期の症例発見は確実であり、優れた治療完了率と相まって、2021年に新たに診断された患者239人のうち15歳未満の子供の割合が35%であることからもわかるように、感染率は依然として高いままである[7]。

ハンセン病とは対照的に、コモロの結核（TB）は主に本島のグランコモア島で発生しており、毎年約150件の新たな結核症例が報告されています[15]。 2021年の全国的な治療カバー率は、WHOが推定した人口10万人当たり35人の発生率の47％でした。同年、新たな結核患者の治療成功率は92%、以前に治療を受けた患者およびHIVに重複感染した患者では100%でした。これまで、コモロではリファンピシン耐性結核は報告されていない[16]。

参加者は 44 のクラスターから登録されます (アンジュアンの 34 クラスターとモヘリの 10 クラスター)。私たちはすべての住民とすべての年齢を対象にハンセン病の検査を行い、ハンセン病と診断された場合には国のガイドラインに従って治療が提供されます。ベースラインでは、2018年から2023年の期間中に診断された初発症例から100メートル以内に住む2歳以上のすべての永住者がPEPの対象となる。人口の 50% 以上がこれに該当する場合、村の全人口が PEP の対象となります。アーム 1 では、年齢 (5 歳未満) および/または体重 (20 kg 未満) の基準により適格でない参加者を除き、BE-PEP レジメンが提供されます。このような個人でも、資格があれば SDR-PEP を受けることができます。両群とも、除外基準には、2週間を超える咳嗽（肺結核の推定）、肺外結核の兆候、自己申告の妊娠または授乳、肝臓疾患または腎臓疾患の前歴（臨床的または臨床検査による記録）、アレルギーが含まれる。リファンピシンへの移行、および過去 2 年間のリファンピシンによる治療。アーム 1 については、ベダキリンの安全リストに含まれていない PEP 前の 3 週間の薬剤の使用を含む追加の基準がいくつかあります。

44 の研究クラスターは、島別 (アンジュアン島とモヘリ島)、および PEOPLE 試験 (以前のアーム 1、2、3、または 4、または新規) に関連して 10 のカテゴリーにグループ化されます。各グループ内では、ベースライン有病率の降順に並べられ、ペアは連続するクラスターで構成されます。各ペア内で、1 つはアーム 1 にランダム化され、もう 1 つはアーム 2 にランダム化されます。独立したスポンサーの生物統計学者が、SAS 9.4 (SAS Institute、ノースカロライナ州ケアリー) を使用してランダム化スケジュールを作成します。

主要評価項目は、SDR-PEPを受けた接触者とBE-PEPを受けた接触者との間のハンセン病発症率比となる。ただし、年齢および/または理由によりBE-PEPを受ける資格がないためにSDR-PEPを受けたアーム1の接触者は除外される。重量制限。二次分析では、PEP を受けているかどうかに関係なく、すべての参加者を含む、アーム 1 とアーム 2 の間の村レベルでの発症率比を計算します。

他の結果の尺度は、PEPレジメンによる有害事象の頻度と両研究群の費用計算、および村のサブセットにおける抗PLG-I IgM抗体を定量的に評価する2026年の血清調査となる。また、いずれかの治験薬に耐性があるハンセン病または結核患者の割合も報告し、傾向があれば評価します。 BE-PEP の方が効果的であることが判明した場合、SDR-PEP と比較した BE-PEP の費用対効果が検証されます。

研究が始まる前に、村の長老たちは研究の目的と手順について知らされ、その後地域社会の啓発が行われます。ハンセン病の戸別訪問検査は、2023 年から 2026 年まで、経験豊富な医療サービススタッフと地域ボランティアで構成されるチームによって毎年実施されます。収集されるデータには、訪問したすべての世帯の地理座標のほか、個人データ、特に人口統計データおよび訪問中に存在した人々の健康データ、医療データ、ハンセン病および/または結核の検査結果、PEPの資格、受け入れ状況などが含まれます。 /PEPの拒否と有害事象の発生。データ入力は、REDCap (Research Electronic Data Capture) の Android アプリを利用して、現場で直接実行されます。 REDCap は研究で広く使用されており、Good Clinical Practice (GCP) の基準および適用される規制に準拠しています。データはオフラインで REDCap に入力でき、インターネット接続が利用できるときはいつでも安全なサーバーにアップロードできます。また、登録されている各個人の名前、年齢、性別を記録するために、一世帯に 1 枚の紙の用紙を使用します。これらのフォームには、記録された各個人の固有のバーコードと、固有の世帯 ID が事前に印刷されています。それらは MS Access データベースに入力され、新しい調査ラウンドが開始されるたびに、そこから世帯 ID、名前、年齢、バーコードを含む新しいフォームを印刷できます。現場スタッフはこれらのフォームを使用して、以前に訪問した裏世帯を見つけます。 REDCap フォームにデータを入力する際には、これらのバーコードと世帯 ID が使用され、その他の個人識別子は記録されません。

全国で診断された結核患者はインフォームド・コンセントへの署名が求められ、標的を含むDeeplex MycTBの拡張バージョンを使用して結核菌（MTB）DNAの遺伝子型を特定するために、喀痰、鼻と舌のぬぐい液、舌の掻き取り、フェイスマスクのサンプリングが行われる。リファンピシンおよびベダキリン耐性と関連しています。少数の変異体集団では、患者のサンプル中に細菌集団全体のわずか 3% しか存在しないため、ターゲットディープシークエンシングにより、耐性の初期の兆候を検出することができます。全ゲノム配列決定 (WGS) は、薬剤耐性 MTB の蔓延を追跡するために使用される可能性があります。結核患者は国のガイドラインに従って治療されます。

ハンセン病の診断は、感覚喪失を伴うパッチ、末梢神経の拡大、および/または抗酸菌陽性の皮膚裂傷塗抹標本（SSS）という3つの基本的な兆候に基づいて、WHOのガイドラインに従って行われます。診断されたすべてのハンセン病症例は、経験豊富な国家ハンセン病対策プログラムの保健スタッフによって確認されます。新たに検出されたハンセン病症例はすべて、国のガイドラインに従って治療されます。真菌症、疥癬、湿疹などの他の皮膚疾患も無料で治療されます。インフォームドコンセントを条件として、アンジュアンとモヘリで発生したすべてのハンセン病患者は、スリット皮膚塗抹標本、鼻と舌の綿棒、舌の掻き取り、顔面マスクのサンプリング、および顔面以外の病変からの皮膚生検がサンプリングされるサブ研究に登録されます。定量的ポリメラーゼ連鎖反応 (qPCR) でテストする必要があります。十分な DNA が利用可能であれば、Deeplex-MycLep を使用したらい菌のさらなる分子検査と全ゲノム配列決定 (WGS) を実施して、リファンピシン、フルオロキノロン、ダプソン、およびベダキリンに対する耐性を検出し、循環株の遺伝子型を決定します。送信追跡用。

年に一度のハンセン病戸別訪問検査の第 1 回では、住民には目的と検査手順について説明され、書面によるインフォームドコンセントの提供が求められます。その後、PEP の資格があるかどうか個別に評価されます。村でのスクリーニングが完了すると、PEP 適格ゾーンは 100 メートル以内にハンセン病の指標となる症例が存在するかどうかに基づいて決定されます。人口の50％以上が発症者から半径100メートル以内に住んでいる場合、村全体が対象となる。その後、別の訪問時に研究部門に応じて PEP の提供が組織されます。毎年のスクリーニング検査の間に新たに診断されたすべてのハンセン病患者も研究で考慮される。これらの患者の適格な接触者は、次回の PEP 投与中に PEP を受けることになります。

PEPを受けたすべての参加者は、翌日、嘔吐および(重篤な)有害事象([S]AE)を評価するために再来院されます。嘔吐は記録されますが、投与は繰り返されません。 SAEの場合、医療従事者はその出来事を記録し、24時間以内にスポンサーに報告し、患者に適切なケアを紹介し、解決までフォローアップします。 PEOPLE試験の予備データでは、残りの人口と比較して残留リスクが依然として最大3倍高いことが文書化されているため、BE-PEPが提供された世帯内接触者には4週間後に2回目の接種が提供される。 SDR-PEP は 1 回のみ提供されます。さらに、PEP 投与後最大 30 日間にわたって有害事象の受動的報告が行われ、その後は PEP 摂取に関連する有害事象のみが文書化されます。妊娠は除外基準ですが、PEP投与時の妊娠が後になって初めて判明した場合には、参加者は出産時まで追跡調査されます。

2018年のWHOガイドラインによると、10 mg/kgのリファンピシンの単回投与が、2歳以上の接触者に対するハンセン病におけるPEPの現在の標準である[17]。 PEOPLE 試験では、リファンピシンは「単回二重投与リファンピシン曝露後予防」または「SDDR-PEP」として 20 mg/kg で使用されました [13] が、重篤な有害事象は観察されませんでした。しかし、BE-PEOPLE試験では、WHOが推奨するPEPに追加されたベダキリンの有効性を評価するための比較群として、WHOが推奨する用量10 mg/kgを使用することを選択しました。

無症候性個人におけるらい菌感染の検出は依然として課題であるが、フェノール性糖脂質-I (PGL-I) に特異的な抗体の存在は細菌量と相関している [18]。したがって、抗 PGL-I IgM 抗体を検出する現場で使用しやすい検査を利用した血清監視は、らい菌の集団負荷（の軽減）を研究するために適用できます。これは、以下の組み合わせの結果としての伝播（の減少）の間接的な尺度です。戸別訪問スクリーニングによる早期症例発見、およびPEPによりハンセン病への進行が減少する[19、20]。

結核菌に対して 40 年ぶりに開発された新薬であるベダキリンは、2012 年に多剤耐性結核の治療薬として FDA の条件付き承認を取得しました。ベダキリンは呼吸鎖にある ATP 合成酵素のサブユニット c を標的とし、耐性が進行した結核患者の治療における「ゲームチェンジャー」となっています。ベダキリンは通常、1 日 1 回 2 週間投与され、その後 6 か月間以上毎週 3 回投与されます。定常状態が確立されると、半減期は約 7 か月と非常に長くなります。ベダキリンの承認に先立つ臨床研究では、健康なボランティアにおける治療量を超える800 mgの単回投与に対する安全性が確立されました。結核患者を対象としたベダキリンの用量範囲研究では、使用された最高用量は、負荷用量として 700 mg のベダキリン、その後 2 日目に 500 mg の用量で構成され、最も強力な初期殺菌活性を示しました [21]。 in vitro 結核菌研究では、ベダキリンとリファンピシンが複製細菌と非複製細菌の両方に対して活性であるのに対し、モキシフロキサシンとイソニアジドは複製細菌のみを殺すことが示されています[22]。リファンピシンと同じ作用機序を持つリファブチンとベダキリンの組み合わせは、個々の効果の合計よりも大きい持続的な細胞内抗酸菌殺菌活性を生み出しました[23]。ベダキリンはシトクロム P450 アイソザイム CYP3A4 の基質であり、リファンピシンはその強力な誘導物質ですが、PEP に使用されるような単回投与では薬物間相互作用が引き起こされるとは予想されていません [24]。

ベダキリンの生物学的利用能は食物とともに増加します (AUC は 2 倍増加、ラベルを参照)。リファンピシンの曝露は、食物と一緒に投与するとわずかに減少しますが、これは臨床的に関連するとは考えられません。そのため、PEP投与時にはおやつを提供させていただきます。

個人レベルでのPEPの有効性を評価するために、ランダム効果およびPEPの種類（BE-PEPまたはSDR-PEP）として島にネストされた村をオフセット項としてフォローアップ期間に調整したポアソンモデルを適合させます。説明変数として、SDR-PEP を参照カテゴリとして使用します。 BE-PEP の年齢または体重制限に満たない参加者は、たとえ SDR-PEP を受けていたとしても除外されます。各個人の追跡期間は、最初のPEP投与前に最後に検査を受けた日から開始され、最後の調査訪問時または個人がハンセン病と診断された時点で終了します。 2023年の最初の戸別訪問検査以降、2026年の最終調査までに診断されたすべての偶発的ハンセン病症例が対象となる。最初のPEP摂取後の追跡調査に失敗した参加者は除外されます。

同様のポアソンモデルを使用して、PEPを受けたかどうか、およびレジメンを受けたかどうかに関係なく、すべての参加者を含むアーム1とアーム2の間の村レベルでのハンセン病の発症率比を計算します。追跡期間は、各村での最初の PEP 投与の中央日から始まり、最終調査ラウンドの中央日で終了します。ハンセン病の偶発症の場合、経過観察期間は診断日をもって終了します。村はランダム化されますが、潜在的な交絡因子としてのハンセン病のベースライン有病率を調査します。

PEOPLE試験のアーム4に含まれる村では、2026年に抗PGL I調査を実施し、村および島レベルでさまざまな年齢層の血清有病率を2019年の血清有病率と比較する予定です。

ハンセン病の検査を受けた 1 人当たりの費用と、SDR-PEP または BE-PEP のいずれかを提供された 1 人当たりの費用を計算します。 BE-PEP がより効果的であることが判明した場合は、腕および島ごとに回避されたハンセン病 1 例あたりの平均コストを使用して費用対効果分析が実行されます。また、治療を受ける 1 人あたりの増分費用は、SDR-PEP をベースラインとして使用して計算されます。

最後に、ベダキリンおよび/またはリファンピシン耐性株の有病率が島ごとに計算されます。リファンピシンおよび/またはベダキリンに耐性のあるすべてのハンセン病または結核患者を分子に含め、分母には検査を受けたすべてのハンセン病または結核患者を含めます。明らかな年間傾向は、統計的有意性を評価するために傾向についてカイ 2 乗で検定されます。

サンプルサイズの計算には、クラスターランダム化試験についてヘイズとベネットによって説明された方法論を使用しました[25]。目的は、SDR-PEP と比較して BE-PEP を受けた患者のハンセン病リスクが 3 年間で 50% 減少することを実証することです。 PEOPLE 試験のデータに基づいて、SDR-PEP 治療群のリスクは年間 1,000 人あたり 1.1 人、つまり 3 年間の追跡調査での累積発生率は 1,000 人あたり 3.3 人であると推定されます。 PEOPLE 試験では、クラスター間の変動係数 (κm) が 0.34 と計算されましたが、BE-PEOPLE 試験では、わずかに高い Km である 0.4 を想定しています。検出力が 90%、平均クラスターサイズが 1,708、α = 0.05 の場合、研究アームごとに 22 クラスター、つまり 2 つのアームを合わせて 75,152 人の被験者が必要になります。 75,152 人の適格な被験者を募集するには、合計約 124,000 人の母集団を対象とする必要があります。したがって、推定人口 124,035 人を占める 43 の村を選択し、そのうちの 1 つを 2 つのクラスターに分割します。選ばれた 43 の村のうち、人口約 73,000 人の 34 村がすでに PEOPLE 試験に参加しています。さらに、推定人口 51,000 人の新たな 9 つの村を選択しました。

村レベルでの BE-PEP の効果を評価するには、調査対象の人口全体が分析の対象となります。 PEOPLE 試験で観察されたように、村レベルでの発生率が年間 1,000 人あたり 1.1 人であり、BE-PEP で 50% の減少が達成された場合、利用可能なサンプルサイズでは、3 年間の追跡期間で約 90% の検出力が得られます。 -アップ期間。

この研究は、ヘルシンキ宣言に記載されている原則、適正臨床基準（GCP）、一般データ保護規則（GDPR）、および適用されるすべての規制に従って、確立された国際科学基準に従って実施されます。研究の状況に関する最新情報は必要に応じて毎年提供されます。

コモロでは、BE-PEOPLE試験は「生活とサンテの科学に関する国民倫理委員会」（CNESS）（登録番号23/03/CNESS/PR）および「 Direction Générale de la Santé' (Réf.N°23/33/MSSPSPG/DGS)。熱帯医学研究所（ITM）の治験審査委員会（IRB）からも承認を得ました。さらに、この研究はアントワープのアントワープ大学病院の倫理委員会（EC）によって承認されています。

この研究プロトコルは、Clinicaltrials.gov 公開レジストリに含まれています (2022 年 10 月 28 日、https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05597280)。

リファンピシンの単回投与に基づくハンセン病曝露後予防法（SDR-PEP）は、現在のWHOの戦略「ハンセン病ゼロに向けて」における重要な介入である[26]。 4つの戦略的柱のうちの1つは、「統合された進行中の症例検出と並行してハンセン病予防を拡大する」ことです。これには予防化学療法の拡大も含まれます。モデル研究では、ハンセン病の接触追跡とスクリーニングの適用率が90%であると仮定すると、影響を受けた110か国でハンセン病の発生率を90%減少させるには22年が必要である[27]。このモデリング研究では、バングラデシュで行われた極めて重要なCOLEP試験で実証された有効性を利用し、2年間の追跡調査でSDR-PEPの恩恵を受けて濃厚接触者におけるハンセン病発生率の57％減少を達成した[11]。しかし、SDR-PEP の有効性は疫学環境によって異なる可能性があります。インドネシアの高流行性島嶼に関する以前の研究では、島民全体を対象とした包括的アプローチにより、PEPが提供されなかった島と比較して、ハンセン病の発生率が75%減少した。しかし、濃厚接触者のみにSDR-PEPを提供しても、島レベルでの発生率には影響がなかった[28]。ハンセン病罹患率が低い国であるモロッコにおいて、世帯内の接触者全員にSDR-PEPが投与された結果、2012年から2017年にかけて全国的にハンセン病が年間16%減少した[29]。コモロではこれまでのところ、PEOPLE試験中に通常の2倍の用量のSDR-PEPによる全面適用を受けた村でも、ハンセン病の発生率はかなり安定している。したがって、代替のPEPレジメンを検討することが緊急に必要であり、BE-PEOPLEはこれに着手する予定である。理論的根拠に基づいて、ベダキリンとリファンピシンの相乗効果が期待されており、今後介入試験で確認する予定です。健康な人に予防的レジメンを提供するには、高い安全閾値が必要です。また、多剤耐性結核の治療における重要な薬剤である結核菌に対するベダキリンの有効性を危険にさらすことはできません。こうした理由から、BE-PEOPLE 研究ではいくつかの安全策が講じられています。第3相介入試験に先立って、第2相安全性研究がコモロで実施されたが、BE-PEPの単回投与後の重大な毒性リスクは明らかにされなかった。 BE-PEOPLE研究によって導入されたベダキリンまたはリファンピシンに対する耐性のわずかなリスクを検出するために、研究期間中、すべての結核およびハンセン病患者の薬剤耐性をモニタリングします。

BE-PEOPLE の計画設計における潜在的な弱点として、私たちが主に懸念しているのは、戸別訪問検査とハンセン病事件の治療の影響です。これらの対策だけでもすでにハンセン病の発生率が大幅に減少している可能性があるため、PEP の追加効果を測定するのは困難になります。しかし、PEOPLE研究のこれまでのところ、対象となったすべての村で毎年戸別訪問検査が実施されているにもかかわらず、発生率は依然として高い。もう 1 つの潜在的な弱点は、成人でベダキリン 8 錠とリファンピシン 4 カプセルという BE-PEP の高い錠剤負担が、受容性に悪影響を与える可能性があることです。

実際、ベダキリンとリファンピシンの併用が、特にコモロのような発生率の高い環境において、リファンピシンのみと比較した場合に顕著な追加の有効性を有するのであれば、これはハンセン病ゼロを達成するために講じられた戦略に重要な意味を持つことになる。「ハンセン病ゼロに向けて」戦略を微調整するための最適な情報を提供するために、私たちは BE-PEP の個人的な効果だけでなく、村レベルでの効果も評価し、人口の重要な層が BE-PEP の対象ではない、または BE-PEP の対象ではないことを認識します。予防治療には同意しないでしょう。もう 1 つの重要な要素は、有害事象を注意深く記録することです。これは、さらに大規模に BE-PEP を適用するかどうかを決定する際に重大な影響を与える可能性があります。第 2 相研究の結果に基づくと大きな懸念はないようであっても、政策議論においてはより多くの人口に関するデータが不可欠です。同様の考慮事項が、治験薬に抗菌薬耐性を導入する潜在的なリスクにも当てはまります。

また、コスト分析も実施し、実際に BE-PEP が SDR-PEP よりも効果的である場合は、費用対効果分析も行います。最後に、症例ベースのサーベイランスの代替として、集団感染負荷の代用として、定量的抗 PGL-I IgM に基づく血清サーベイを評価します。これは、ハンセン病の発生率が確率論的に可能なレベルまで低下すると、重要な資産となる可能性があります。感染の傾向を識別するのは非常に困難です。これらすべての理由から、私たちは BE-PEOPLE 研究がハンセン病のさらなる撲滅戦略を導くための重要な情報を提供することを期待しています。

この出版物の発見を裏付けるデータは、アントワープの熱帯医学研究所に保管され、倫理とプライバシーの問題のため、オープンにアクセスできるようにはなりません。ただし、データは熱帯医学研究所 ([email protected]) への動機付けられた書面による要求の承認後に利用可能になります。

有害事象

フェノール性糖脂質-I

副作用

カルメット・ゲラン桿菌

ダミアン財団

治験審査委員会

熱帯医学研究所

多細菌性

パウチバシラリ

国家結核およびハンセン病対策プログラム

コモロとマダガスカルにおけるハンセン病感染後の予防

暴露後の予防

定量的ポリメラーゼ連鎖反応

研究の電子データの取得

重大な有害事象

リファンピシンの単回二重投与による暴露後予防

リファンピシンの単回投与

スリットスキンスミア

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コモロ連合ダミアン財団の国立結核・ハンセン病プログラムおよびベルギー・アントワープ熱帯医学研究所の支援に感謝いたします。

この研究はヤンセンファーマシューティカ NV から資金提供を受けます。資金提供者は、開発、実装、結果の分析、または原稿の準備において何の役割も果たしていませんでした。

国家結核およびハンセン病対策プログラム、コモロ連邦、モロニ、コモロ

アッソマニユヌサ、サイードヌルディンサミディーン、ニッサドアトウマニ、シラヒハリファグリローネ、アブダラバコ、アブバカールムゼンババ、ザハラサリム、モハメドアミディ、サベリオグリローネ

アムステルダム大学医療センター、アムステルダム、オランダ

オーク・T・バージマン

ダミアン財団、ブリュッセル、ベルギー

ニメール・オルトゥノ＝グティエレス

熱帯医学研究所、アントワープ、ベルギー

ソフィー・マリケ・ブラート、アキレアス・ツォマニス、リアン・スナイデルス、キャロリアン・フーフ、ブーク・C・デ・ヨング、エプコ・ハスカー

ライデン大学医療センター、ライデン、オランダ

ポール・コルスティエンス & アンネミーケ・ゲルク

ダミアン財団プログラム部門、ブリュッセル、ベルギー

アルベルト・ピウベッロ & ニメール・オルトゥノ＝グティエレス

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AY、SNS、BAT、AP、NA、SHG、SMB、AT、AB、AM、ZS、MA、SG、RS、PC、NOG、CH、AG、BCDJ、および EH が研究を設計しました。原稿の作成は AY、NOG、EH、BCDJ が担当しました。著者全員が原稿を修正しました。

ニメール・オルトゥノ＝グティエレスへの通信。

BE-PEOPLE 試験は、「生活と科学の国民倫理委員会」 (CNESS) (登録番号 23/03/CNESS/PR) およびコモロ連合の「Direction Générale de la Santé」(Réf.N°23/33/MSSPPSG/DGS)。熱帯医学研究所（ITM）の治験審査委員会（IRB）からも承認を得ました。さらに、この研究はアントワープのアントワープ大学病院の倫理委員会（EC）によって承認されています。研究に含まれるすべての参加者から書面による個別のインフォームドコンセントが得られます。コモロの法定同意年齢は 18 歳であるため、2 歳から 18 歳までの参加者の場合は、親または保護者のインフォームドコンセントが求められます。文盲の参加者には同意情報が読み上げられ、それぞれの法定代理人から書面によるインフォームドコンセントが得られます。開始前に、この研究は Clinicaltrials.gov 公開レジストリ (NCT05597280、2022 年 10 月 28 日、https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05597280) に登録されました。

適用できない。

著者らには、宣言すべき競合する利益はありません。

シュプリンガーネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

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転載と許可

Younoussa、A.、Samidine、SN、Bergeman、AT 他。 BE-PEOPLE（コモロにおけるハンセン病に対するベダキリン強化曝露予防法）のプロトコル、理論的根拠および設計：ハンセン病接触者の曝露後予防としてのリファンピシンとベダキリンの有効性に関するクラスターランダム化試験。 BMC Infect Dis 23、310 (2023)。 https://doi.org/10.1186/s12879-023-08290-0

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受信日: 2023 年 3 月 24 日

受理日: 2023 年 4 月 28 日

公開日: 2023 年 5 月 9 日

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