閉経周辺期の寝汗とほてりに対する経口微粉化プロゲステロンのフェーズ III カナダ

Scientific Reports volume 13、記事番号: 9082 (2023) この記事を引用

メトリクスの詳細

この研究では、閉経周辺期のほてり±寝汗（血管運動症状、VMS）治療のためのプロゲステロンをテストしました。これは、2012年1月から2017年4月までの1分間の未治療のベースラインの後、就寝時に300mgの経口微粉化プロゲステロンとプラセボを3か月間（m）投与する二重盲検無作為化試験でした。未治療、非うつ病、スクリーニングおよびベースラインでVMSの対象となった閉経周辺期女性（1年以内の流動性）、35〜58歳（n = 189）を無作為化した。 50歳の参加者（± SD = 4.6）はほとんどが白人で教育を受けており、63％が閉経周辺期後期にあり、最小限の過体重であった。 93% がリモートで参加しました。 1° の結果は、3 か月目の VMS スコアの差でした。参加者は、VMS の数と強度 (0 ～ 4 スケール)/24 時間を VMS カレンダーに記録しました。ランダム化には、十分な頻度および/または週に 2 回以上の寝汗による覚醒の VMS (強度 2 ～ 4/4) が必要でした。ベースライン合計 VMS スコア (SD) は、割り当ての差がなければ 12.2 (11.3) でした。 3 番目の VMS スコアは治療法によって差がありませんでした (率の差 - 1.51)。ただし、95% CI [- 3.97, 0.95] P = 0.222 は、臨床的に重要な最小限の差異である 3 を除外しませんでした。女性は、プロゲステロンが寝汗の減少 (P = 0.023) と睡眠の質の改善 (P = 0.005) を引き起こすと認識しました。それは、うつ病を増加させることなく、閉経周辺期に関連した生活妨害を減少させた(P = 0.017)。重篤な有害事象は発生しませんでした。閉経周辺期の寝汗±ほてりはさまざまです。この RCT は検出力が不十分でしたが、臨床的に重要な VMS の最小限の利点を除外することはできませんでした。寝汗と睡眠の質が大幅に改善されたことがわかりました。

集団ベースのデータによると、1 年以内に月経を迎えた閉経周辺期の女性は、閉経後の女性と同じくらい寝汗やほてり（血管運動症状、VMS）を経験する可能性が高く 1、より重篤な VMS を患っていることがよくあります 2。しかし、閉経周辺期の女性は、一般的に大量の月経出血 3、乳房の痛み 4、気分の変動 5 を経験しますが、これらは VMS とともに、更年期ホルモン療法 (MHT) のランダム化プラセボ対照試験 (RCT) では効果的かつ安全に治療されることが示されていません。これはガイドライン6、7、8で広く推奨されています。フェゾリネタントは非常に有望で効果的かつ安全な VMS 治療法ですが、私たちの知る限りでは、動物と閉経後の女性で研究されています9,10。しかし、キスペプチン/ニューロキニンB/ダイノルフィンの介入には、視床下部の生殖作用が複雑で不完全に理解されている11ため、フェゾリネタントが閉経周辺期VMSの治療に関連していることが証明される前に、閉経周辺期女性におけるVMSの有効性と安全性をテストする必要がある。

RCT のメタ分析に基づいて、閉経後女性の VMS は MHT によって効果的に治療されます 12。出版された文献では、MHT 治療中に VMS について調査された閉経周辺期後期の女性は 16 人だけであることがわかりました 13。 32人の女性をMHT13に無作為に割り付けた1年間の更年期障害に対する代替ハーブ試験では、閉経周辺期の女性の結果は、閉経後早期の16人の結果とは別に報告されていなかった。 MHT はプラセボよりも VMS に対して有意に効果的でした13。しかし、4分の1は副作用（59％が「月経異常」、16％が乳房痛）または効果がなかったため、MHTを中止しました13。これらのデータは、閉経周辺期の VMS に MHT を処方するという普遍的な政策を裏付けるには不十分であるように思われます。

閉経周辺期の女性のみを対象としてエストロゲンに基づく VMS 治療を試験した RCT は 2 件しか見つかりませんでした。最初（1997年）は、登録された閉経周辺期女性132名を対象とした、20μgエチニルエストラジオール経口複合ホルモン避妊薬（CHC）の6サイクルの業界主催のRCTで、そのうち74名がほてりを経験した14。しかし、CHC とプラセボのほてりについては「統計的に有意な差はなかった14」(143 ページ)と記録されています。 2回目（2015年）は、症状のある閉経周辺期の規則正しい周期の女性38名を対象としたパイロットRCTであった。そのうちホットフラッシュを経験したのはわずか 10 人でした15。この試験では、レボノルゲストレル放出IUD15を90日間装着した女性を経皮エストラジオールまたはプラセボに無作為に割り付けた。 50 日目の時点では、エストロゲン投与群とプラセボ投与群の VMS 有病率に統計的な差はありませんでした15。これらの閉経周辺期の VMS 試験ではどちらも、閉経周辺期の早期に始まると思われる寝汗 14,15 を記録しておらず 4,16、より生理学的に破壊的である可能性があります 17。したがって、中年女性が最も一般的に治療を求める閉経周辺期の VMS と睡眠障害を最も効果的かつ安全に治療する方法については、現時点では明確な理解はありません 18。

プロゲステロンとエストラジオールは、ほとんどの組織や細胞において互いの効果を補完または相殺します 19,20。動物データでは、脳ではプロゲステロンが中枢炎症と酸化ストレスを減少させました21。ヒトの RCT 研究におけるプロゲステロンは、不安を軽減し 22、睡眠を改善しました 23,24。エストラジオールとプロゲステロンはどちらも、狭くなった温度中性ゾーンを正常に戻すことによって、少なくとも部分的に VMS に作用すると考えられます 25。

以下の証拠に基づいて、経口微粉化プロゲステロンは閉経周辺期の VMS に対する効果的で忍容性の高い治療法であると仮説を立てました 26:

3か月のVMS RCTでは、閉経後の地域在住女性（n = 132）において、プロゲステロンはプラセボよりも優れており、重篤な有害事象27や心血管バイオマーカーへの悪影響28は見られませんでした。

この RCT では、重度の VMS (中等度から重度の VMS が週あたり 50 件を超える) を患っていた 46 人の閉経後女性 29 は、コホート全体よりも大きな VMS の減少を示しました 30。

プロゲステロンの突然の中止では、閉経後の女性では 1 か月にわたる VMS の急激な増加は見られませんでしたが 30、エストロゲンベースの VMS MHT を中止すると、女性の 4 分の 1 が臨床的に問題となる VMS の増加または「リバウンド」を経験しました 31。

プロゲステロンレベルは、閉経前後の女性よりも閉経周辺期の女性よりも重要なことに低い32。

したがって、プロゲステロン VMS 治療は、まだ月経中の閉経周辺期女性における「補充型」治療と考えることができます 26。

私たちは、プロゲステロンが閉経周辺期の VMS に効果があるという仮説を、1 年以内に月経があり、煩わしい寝汗やほてり/ほてりを報告した地域在住の女性を対象とした RCT で検証しました。

この研究は、二重盲検、第 III 相、単一施設 (ブリティッシュコロンビア大学、ブリティッシュコロンビア州バンクーバー) 試験で、カナダ全土で募集され、1:1 の実験割り当てと 1 か月間の無作為化プラセボ対照並行計画で行われました。 ) 未治療のベースラインに続いて 3 分間の実験的治療。この試験では、経口微粉化プロゲステロン（毎日就寝時に100 mgの球形カプセルを3回）と同一のプラセボを比較しました。この RCT は 2012 年 1 月から 2017 年 4 月まで活動しました。結果は国際会議で演壇で発表されました33。

ブリティッシュコロンビア大学臨床研究倫理委員会は、当初のプロトコール (H10-02975) と、その後の地方から全国 (遠隔参加) 採用への大幅な修正を承認しました。修正されたプロトコールは、データ安全性監視委員会 (DSMC) の支援を受けて、登録前の 1 年以内に必須のマンモグラフィーと臨床乳房検査のスクリーニングを削除し、8 年間に短縮する許可をカナダ保健省から得た後に倫理的に承認されました。 -主要結果の文書化のための、23 項目の毎日の閉経周辺期日記©4 の毎日の閉経周辺期のほてりおよび寝汗カレンダー© (補足図 1)。すべての参加者は、書面によるインフォームドコンセントを提供しました。

閉経周辺期のほてりおよび寝汗（血管運動症状）に対する経口微粉化プロゲステロンのランダム化比較試験における参加者の流れを示すコンソート図。

登録 (ClinicalTrials.gov #NCT01464697、2011 年 10 月 31 日) のほかに、プロトコルとその修正版は https://dx.doi.org/10.14288/1.0363242 からアクセスできます。データ安全性監視委員会 (DSMC) は半年に一度開催され、試験の監視を行っています。この研究は、該当するすべての適正臨床実施ガイドラインおよびヘルシンキ宣言に従って実施されました。

私たちは、コミュニティセンター、コーヒーショップ、医療クリニック、マンモグラフィークリニック、自然療法クリニックでのポスター広告を通じて地域社会から参加者を募りました。全国雑誌の広告や女性の健康に関するウェブページ (www.cemcor.ubc.ca)、電子メールやソーシャルメディアを通じて。 2017年4月に登録を完了しました。

対象となる女性は、35～58歳、英語の読み書きができ、前年に少なくとも1回月経を経験し、毎日のVMSを記録する意欲があり、スクリーニングアンケートにより問題のあるVMSを抱えている女性でした。 1分間の未治療のベースライン中、4週間のうち少なくとも2週間は1日24時間あたり平均4回の中等度から重度のVMS（閉経周辺期のVMS周期4を考慮）、または4週間あたり少なくとも56回のVMSが必要でした。（以前の RCT13 と同様の基準）ランダム化されます。臨床経験と文書化された否定的な寝汗生理学に基づいて、寝汗によって週に 2 回以上目が覚めると報告した女性も対象となりました。乳がんに罹患している女性、または乳がんに罹患している一親等血縁者がいる女性は、採用後 12 か月以内に通常のマンモグラフィーおよび臨床乳房検査を受ける必要がありました。

除外基準には、閉経後であること、子宮摘出術および/または両側卵巣摘出術を受けたことがある、ピーナッツアレルギー（当時はピーナッツ油が実験薬の賦形剤でしたが現在はそうではありません）、計画中の妊娠/不妊治療、授乳中、または国内でのMHTまたはCHCの使用が含まれます。六ヶ月。プロゲスチン放出型 IUD を装着しているか、低用量 (≤ 20 mg/日) の経皮プロゲステロンで治療されている数名の女性 (<10) が、VMS 登録基準を満たしている場合に登録され、RCT 全体を通じて一貫した IUD/経皮プロゲステロンの使用を継続することに同意しました。

DSMC の要請により、私たちは、VMS との関連性を理由に個人健康質問票 (PHQ-9)34 によって女性のうつ病をスクリーニングしました 35。臨床評価後に経過観察および/またはうつ病治療が必要な場合、PHQ-9 ≥ 15 の女性を除外しました。私たちは、参加者に独自の結果を提供し、治験終了後すぐに（研究者と参加者の盲検化を維持しながら）個々の治療割り当てを明らかにすることを約束しました。 CeMCOR Web サイトのパスワードで保護されたセクションを通じて、研究結果を参加者と共有しました。

ランダム化は、規則的 15、36、37 または不規則な月経周期 38 として定義される「早期」周閉経期 (EP) と、周期の長さが 60 日以上、または過去の月経周期内に周期がスキップされたものとして特定される「後期」周閉経期 (LP) によって層別化されました。 38年目。

私たちは、治験実施とは関係のない統計学者（JS）がStatistical Analysis Software®を使用して生成した順列ブロックランダム化を介して、同意した参加者を治療（就寝時の経口微粉化プロゲステロン300 mgまたは同一のプラセボ）に割り当てました。治験薬剤師は、パスワードで保護されたランダム化ウェブサイトを通じて参加者を割り当てました。

バンクーバーの当初のオンサイト採用は遅かった。一部の女性は、臨床乳房検査やマンモグラフィーの予約の煩わしさを望まないと報告しました。したがって、私たちはプロトコールを改訂し、カナダを越えての採用を促進する遠隔参加に対する倫理および DSMC の承認を取得しました。当社はカナダ保健省から乳がん検診の要件を撤廃する承認を取得しました。安全性と有効性の対策には、電話/ビデオ会議によるスクリーニング面接と完全なベースラインアンケートが含まれていました。遠隔参加者はそれぞれ、宅配された実験薬に個人的に署名しました。研究のコミュニケーションには、電子メール、安全なファックス、電話、または Web 会議が使用されました。参加者は、用意された切手を貼った返送先住所を記入したパッド入りの郵便封筒に入れて未使用の医薬品を返送しました。

研究に関する問い合わせがあった場合、コーディネーターは潜在的な参加者と話し合い、同意書を提供しました。それぞれが口頭で同意すると、コーディネーターが電話によるスクリーニングを実施した。対象となる VMS を持ち、興味を持ち続けた女性は、書面による同意を提供し、1 メートルのベースライン評価 (「慣らし運転」) を開始しました。

参加者は最初、毎日の閉経周辺期日記に VMS を記録しました4。 DSMC の指示により、これは切り捨てられ、「日次閉経周辺部のほてりおよび寝汗カレンダー©」に改名されました (補足図 1)。オンラインビデオ https://cemcor.ca/PuzzleofPerimenopause と、慣らし運転を開始する前の個人指導を利用して、参加者に、起床時 (ほてり) と睡眠時 (寝汗) の VMS の数と強度を記録するように指導しました。彼らは、0 ～ 4 のスケールを使用して VMS 強度を記録しました。スコア 1 は、目が覚めないほどの寝汗、または何もする必要のないほてりを感じた場合です。 VMS 強度スコア 2 ～ 4 は中等度から重度であると考えられ、発汗の程度が増加し、あおられたり衣服を脱いだり、さらに睡眠中に起きた場合は覚醒したりすることが含まれます。

ベースライン-m VMS エクスペリエンスを使用して、トライアルの適格性を再評価しました。我々は、（上記のように）残りの適格者を無作為に3-mの実験的治療に割り当てた。私たちは参加者に毎月連絡を取り、健康状態を評価し、服薬遵守を監視し、有害事象について自由回答型の質問を体系的に行いました。実験的治療の最終日に、参加者は全体的な寝汗とほてりの変化を -5 ～ +5 のスケールで記録することにより、二次結果である「女性の知覚変化アンケート」27を完了しました。

RCTの完了時に、参加者は記入済みのカレンダー、女性の知覚変化アンケート（ほてり、寝汗、睡眠の質、膣の流れの試験的変化について質問する）を返却し、PHQ-9を繰り返し、閉経周辺期干渉アンケート（結果を参照）に加えて未使用の返却を行った。スタディカプセル。アドヒアランスは、カプセルの数と、カレンダーに記録された薬剤使用のレビューによって評価されました。登録と研究の実施は、利用可能な資金がなくなるまで続けられました。各参加者は治験を完了すると、治験薬剤師から受けている治療法について手紙で個別に通知されました。各参加者は、この情報を他の参加者や調査員と共有しないことに同意しました。

主要評価項目である治療割り当て別の 3 か月目の VMS スコアは、ベースライン VMS スコアに合わせて調整されました。毎日の VMS スコア（以前は多くの更年期障害 VMS 試験で使用されていました）39 は、（[寝汗の数 x 強度] + [日中のほてりの数 x 強度]）として計算され、ベースラインと 3 つの 1 分間の研究期間の日次平均としてまとめられました。。最後の治療日に得られた二次アウトカムでは、寝汗とほてり、睡眠の質 27、および月経の流れにおける女性の知覚変化 27 が評価されました。その他の副次的アウトカムには、ベースラインおよび 3 か月目にカレンダーに記録された睡眠の問題と不安の評価 (0 ～ 4 スケール)、および身体的および精神的 / 感情的な閉経周辺期を示す 10 cm の線 (なしから最大まで) を使用した閉経周辺期干渉アンケート 40 が含まれます。変化 - 通常の活動への干渉。

閉経期の女性を対象とした以前の研究では、プラセボよりも 3 ポイント低い VMS スコアが臨床的に重要な最小限の差であることが判明しました 39。 Redelmeier41 の対人評価法を使用して、閉経周辺期の女性とのこの最小限の臨床的に重要な違いを確認しました (未発表の月経周期排卵センターのデータ)。寝汗はあるが生理周期は規則正しい閉経周辺期の超早期の女性 28 名を対象とした 4 サイクルのパイロット研究 (私信、CL ヒッチコック) に基づいて、閉経周辺期の VMS 標準偏差 (SD) は閉経後の女性より 20% 大きいと推定されました 27。 SD が 6.2、中止が 20% であると仮定して、0.05 の両側アルファと 0.80 の検出力を使用して 3 点グループの差を検出するには、175 人の参加者が必要であると判断しました。

これまでに動力を与えられた閉経周辺期 VMS RCT ではガイダンスが提供されなかったため、3 か月目に最終的な VMS スコア SD の事前計画された盲検中間採用評価を実施しました。この SD を、ベースライン VMS スコア SD との相関関係に合わせて調整しました。これは、調整後の SD が 8.0 であることを示しました。 DSMC との協議により、完了した女性の目標採用数は 228 名に増加しました。採用をさらに 1 年間延長するための資金を確保しました。

統計分析は、J Singer の指示の下、T Lee による統計計画に従って行われました。早期/後期閉経周波（EP/LP）状態と毎日の平均ベースラインVMSスコアを調整した回帰分析を使用して、実験グループ間で1分間隔でVMSスコアを比較しました。変換にもかかわらず、データは歪んだままでした。正規性の仮定に基づいているため、線形回帰を使用できませんでした。データが過度に分散しているため、EP/LP フェーズ用に調整された対数線形負の二項回帰と、毎日の平均ベースライン VMS スコアの対数を利用しました。

我々は、95％信頼区間（95％CI）を有する2つの実験群間の平均スコアの比（率比;RR）としてのVMSスコアによって治療効果を評価した。結果を理解しやすくするために、限界標準化手法 44 を使用して、調整後の RR を平均率差 (RD) に変換しました。デルタ法 45 を使用して 95% CI を計算しました。同様に、VMS の数と強度を分析しました。閉経周辺期干渉質問票 40 および PHQ-929 は、EP/LP 状態を調整した線形回帰を使用して分析され、結果は平均差として表示されました。

一次分析は IntentiontoTreat (ITT) によって行われました。負の値の代入を避けるために、予測平均一致オプション (5 つの最も近い観測値) を備えた完全条件指定法による複数の代入 (100 個の代入) を使用して欠損データポイントを代入しました。補完モデルに含まれる変数は次のとおりです: 平均ベースラインおよび研究治療 VMS スコア、実験グループ、早期 (EP)/後期 (LP) 閉経周辺期ステータス 1、年齢 46、肥満指数 (BMI) 47、現在の喫煙 48、教育 49、および他のアンケートからのスコアこれは VMS スコアと相関している可能性があります。これらには、睡眠問題と不安のカレンダー評価のベースラインとフォローアップの月平均、副次的アウトカムである EP/LP、閉経周辺期干渉質問票 40 および PHQ-929 からの無作為化と最終来院スコアが含まれます。ベースラインおよび 3 か月目に 7 日以上のカレンダーデータを持つ参加者を対象に、プロトコルごと（PP）感度分析を実行しました（n = 176）。

「Women's Perceived Change27」では、Wilcoxon ランクを利用して、ほてりや寝汗、睡眠の質、月経の流れなどの全体的な VMS (強度と頻度) の変化を、実験グループ間の - 5 ～ + 5 スケール (変化なしを示すゼロ) で評価しました。合計テスト。統計ソフトウェアには、SAS 9.4 (SAS Institute Inc.、ノースカロライナ州ケーリー) および R 3.3.3 (R Foundation for Statistical Computing、オーストリア、ウィーン) が含まれていました。

私たちは260人の女性を対象としてスクリーニングし、そのうち249人がスクリーニングの資格を得た（図1）。ベースライン-m VMSが不十分なために49人の女性が不適格となった。追跡調査で11人が死亡した。無作為に抽出された女性 189 人（プロゲステロン 93 人、対照 96 人）のうち、176 人（93%）が研究を完了しました。実験的治療グループの女性は、過去1年間の最短周期と最長周期のスクリーニング記録を含め、ベースラインで同様でした（表1）。カナダの10州のうち7州と3準州のうち2州の女性が参加し、平均年齢は40代後半から50代前半で、BMIの正常範囲をわずかに上回っており、87％が白人であった。 3 分の 2 は閉経周辺期後期 [LP (n = 120)]、3 分の 1 は閉経周辺期早期 [EP (n = 56)] でした。

全参加者の平均 (SD) ベースライン VMS スコアは 12.2 (11.3) でした。ベースラインでは、1 日 24 時間あたりの VMS の全体の平均頻度は 4.9 (3.8) でした。平均 VMS 強度は 0 ～ 4 スケールで 2.3 (0.7) でした。日中の VMS スコアは、寝汗スコアよりも高かった (図 2)。これらのデータは、閉経周辺期における VMS の変動性を示す散布図として 4 か月のデータを示しています。 VMS スコアは両方の実験グループで時間の経過とともに減少しました (図 2)。

血管運動症状スコア* (VMS スコア) および昼夜発汗 VMS の実験的治療によるドットプロット (プロゲステロン (n = 93) - 青い三角 Δ、プラセボ (n = 96) - 黒丸 \(\bullet\))得点。 *VMS スコアは、寝汗にほてりの強さを加えた数値を使用して計算されました。平均値の 95% 信頼区間は負の二項分布に基づいていました。 X 軸の「0」は 1 か月のベースラインで、1 か月目から 3 か月目は連続した試用期間です。

VMS スコア療法の差は、3 か月目では統計的に有意ではありませんでした (RR 0.79 [95% CI 0.54, 1.15]、RD [率差] -1.51 [95% CI − 3.97, 0.95]; P = 0.222) (表 2) 。また、3 番目の m では、VMS 頻度 (RR = 0.80 [95% CI: 0.58, 1.11]、P = 0.179) も VMS 強度 (RR = 0.89 [95% CI: 0.69, 1.15]、P = 0.386) もありませんでした。実験グループによって異なります（表2）。しかし、率の差の 95% CI は、最小限重要な臨床 VMS 利益 (つまり、-3.97) を除外できませんでした。 176 人の女性における Per Protocol 感度分析の VMS スコア結果も同様でした: RR 0.78 [95% CI 0.53, 1.13]、RD − 1.58 [95% CI − 4.00, 0.84]、P = 0.191。 VMS 頻度: RR = 0.78 [95% CI: 0.57、1.08]、P = 0.135; VMS 強度: RR = 0.89 [95% CI: 0.68、1.16]、P = 0.386)。

図 3 は、日中の全体的な VMS が治療法によって有意な差がなかったことを示しています。しかし、女性は、全体的な寝汗がプラセボよりもプロゲステロンの方が減少したと認識しました (P = 0.023)。プロゲステロンはまた、寝汗の頻度の大幅な減少を引き起こし（P = 0.015）、寝汗の減少（P < 0.001）と日中の VMS 強度の減少（P < 0.014）も引き起こしました。

プロゲステロン (青) またはプラセボ (黒) による、閉経周辺期女性の昼夜の血管運動症状の変化 3 か月のランダム化療法。実線は、50% (25 ～ 75 パーセンタイル) を含むボックスの中央値です。 Wilcoxon 順位合計テストで分析されたマイナスの評価は、それぞれのエクスペリエンスが向上していることを示します。

「睡眠の問題」と「不安感」のカレンダー記録は、無作為化により女性間で3分目までの差はなかった。しかし、女性は「睡眠の質」がプラセボと比較してプロゲステロンで大幅に改善されたと認識しました（図4）。プラセボよりもプロゲステロンを投与されている女性の方が血流が止まったと報告した（28 対 14 パーセント、P = 0.024）。しかし、知覚される月経量の変化は治療法によって差はありませんでした（図4）。

プロゲステロン (青) またはプラセボ (黒) による 3 か月のランダム化療法による閉経周辺期女性の月経と睡眠の変化。実線は、50% (25 ～ 75 パーセンタイル) を含むボックスの中央値です。ウィルコクソンの順位合計テストで分析されたように、否定的な評価は低下したものを指し、肯定的な評価はそれぞれのエクスペリエンスの増加に関係します。

PHQ-9 (うつ病) と閉経周辺期干渉アンケートのデータは、ベースラインでのランダムな治療割り当てによって差異がありませんでした (表 1)。 3 番目の PHQ-9 スコアは、プロゲステロンとプラセボの間で差はありませんでした (表 2)。平均 3 分後の閉経周辺期干渉アンケートでは、プロゲステロンの方がプラセボよりも有意に大きな改善 (-6.65 (95% CI - 12.11, - 1.18; P = 0.017)) を示しました (表 2)。

早期および後期の閉経周辺期参加者の VMS および知覚された変化の結果を補足表 1 および補足図 2 に示します。

すべての有害事象は毎月体系的に収集され、プロゲステロン療法との潜在的な関係について盲目的に判定されました。この試験中に重篤な有害事象は発生しませんでした (表 3)。新たに発症した心房細動に対するプロゲステロン治療の中止を家庭医の指示で中止した人が 1 人いた。プロゲステロン治療を受けた女性1人、プラセボ治療を受けた女性4人は効果がなかったため中止した。各治療グループの 1 人の女性がめまいを報告しました。これはプロゲステロンのせいかもしれません。 2 つのグループの有害事象を区別する統計的に有意な差はありませんでしたが (表 3)、全体として、プロゲステロンを投与されている女性は、数値的により頻繁に軽度から中等度の「副作用」を報告しました (n = 22; プラセボ n = 8)。カプセル数とカレンダー記録によれば、服薬遵守は優れていました（プロゲステロン群で 91.4%、プラセボ群で 84.4%）。

約200人の閉経周辺期女性を対象とした、ほてりおよび/または寝汗（VMS）に対する経口微粉化プロゲステロンとプラセボの4か月にわたるRCTでは、全体的なVMSスコアまたは主要転帰に3か月目の有意な改善は見られなかった。しかし、データは、臨床的に重要なプロゲステロン関連の最小限の VMS 利益を除外できませんでした。研究終了後のアンケートでは、プロゲステロン群に無作為に割り付けられた女性が寝汗と日中のVMS強度の大幅な減少を認識したことも記録されています。プロゲステロンは、日常活動に対する身体的および感情的な干渉に対する閉経周辺期女性の認識を大幅に減少させました40。プロゲステロンは睡眠の質も大幅に改善し、VMS と同様に症候性の閉経周辺期女性の治療の優先事項となっています 18。プロゲステロンは血流量に知覚される変化を引き起こさず、（PHQ-9による）うつ病の増加と関連せず、重篤な有害事象も引き起こしませんでした。

VMS は閉経後と閉経周辺期の両方で発生します。それらの病態生理学はまだ十分に理解されていないが、エストロゲンレベルの急激な下降によって引き起こされ、中枢ストレスホルモン放出の増加と中枢ノルアドレナリンレベルの上昇によって熱中性ゾーンが狭くなり、熱放散症状を引き起こすようである50。ストレスの多い社会的状況も、VMS エピソードを引き起こすことが実験的に示されています 51。最後に、周期が規則正しい 35 歳の女性を対象とした 13 年間の集団ベースの前向き研究では、中等度から重度の VMS の平均持続期間は 10 年で、周期がまだ規則正しい女性で寝汗が始まったときが最長であることが示されました 16。閉経周辺期のエストラジオールレベルは高くなる傾向があり、非常に不安定であり、外因性エストロゲンまたはプロゲステロンレベルによって確実に抑制されるわけではありません52。したがって、閉経周辺期の VMS は閉経後に起こる VMS とは異なり、独自の治療法が必要であることを示唆する証拠があります。

このRCTは、閉経移行期および閉経周辺期の女性を対象に、潜在的に効果的なVMS療法としてプロゲステロンを試験しており、プロゲステロンが寝汗に効果的であることを示しました。プロゲステロンで VMS の治療を受けている閉経周辺期の女性が閉経後になった場合、VMS30 のリバウンドを経験することなくプロゲステロンを中止できる可能性があります。 RCT が閉経後の VMS でこれを示していることを考慮すると、VMS の有効性のために必要に応じてプロゲステロンを継続することもできます27。 VMSがまれであるか、1年間存在しない場合、女性はプロゲステロンを中止して、VMSが再発するかどうかを確認することがあります。また、プロゲステロンは子宮内膜がんを予防するため、プロゲステロンを単独で（エストロゲンなしで）服用しても心配ありません。子宮摘出術を受けていない女性に子宮内膜がんのリスクをもたらすのは、エストロゲンのみです。

VMS の他の試験では、少数または数人の閉経周辺期女性が登録されており 13、14、15 、一部の試験ではこの試験と同様の VMS 適格基準が設定されていました 13 が、ここで示した閉経周辺期女性のほてりや寝汗のばらつきが大きいことは実証されていません。これは、閉経周辺期の女性の 100% に発生した閉経周辺期の寝汗も含む初の RCT です。 4か月のパイロット研究を実施し、最初の募集の途中でVMSのSDの事前計画された評価を実施し、優れた遵守率を示したにもかかわらず、この試験では、ベースライン月の日次カレンダーに無作為化するには不十分なVMSがあったために、スクリーニングされた参加者49名を失った。スクリーニングとベースラインの間のこの「改善」は、閉経周辺期の VMS 変動性または研究参加の既知の利点を反映している可能性があります。

資金は研究の限界に影響を及ぼした。 1年間の募集延長のための資金が得られたが、このスケジュールは十分な力を得るために必要な228人の参加者の研究完了を達成するにはまだ不十分であった。この研究と以前の 2 つの閉経周辺期のみの VMS RCT データはすべて検出力不足でした 14,15。閉経周辺期/閉経後早期の女性を対象とした1年間のハーブRCTのエストラジオール群の32人の女性から得られたデータは、その有効性または安全性を適切に評価するには少なすぎました13。現在の結果は、133 人の健康な女性を対象とした閉経後 VMS に対するプロゲステロンの同じデザインの RCT と同様であり、統計的に有意な利点が示され、重篤な有害事象は示されません 27。もう1つの研究の限界は、ベースラインでの参加者の血清ホルモンの特徴付けがなかったことです。

この RCT の強みは、Good Clinical Practice ガイドラインに細心の注意を払い、これまでで最も多くの閉経周辺期 VMS 試験参加者が登録されたことです。現地での募集が遅かったとき、研究者は実験薬に対する倫理的責任を伴う遠隔参加を提供し、それを首尾よく達成するように設計を変更し、優れた参加者維持率 (93%) と服薬遵守も達成しました。この試験は、VMS53を評価するための中核的アウトカムに関するコンセンサスが得られる10年前に設計されたものであるが、寝汗とほてりを毎日の頻度と強度のスコアで評価し、女性の治療に対する満足度を除く6つの中核的VMS試験アウトカムすべてを記録した。遠隔からの参加により、広範囲の地理的な参加が促進され、多忙な女性の参加が可能となり、一般化可能性が広がりました。最後に、閉経周辺期と閉経後の VMS の変動が大きく、その後の検出力試験の計画が容易になることを明確に文書化しました。

必要な参加者数を把握し、全国的に募集を拡大し、RCT を 1 年間延長するという多大な努力にもかかわらず、依然として十分な数の女性を無作為に抽出することはできませんでした。全国的な流域にもかかわらず、大多数の女性は雇用され、高学歴で、白人であるため、この試験の結果はすべてのカナダ人女性に一般化できるものではありません。プロゲステロンは睡眠を改善し 23,27 、睡眠障害を軽減することが RCT で文書化されているため、女性の寝汗改善の解釈には注意が必要です 24。しかし、睡眠の利点は、日中の VMS の強度または重症度の改善の認識を説明することはできません (P = 0.014)。また、VMS が経験的なものであることを考えると、結果は参加者の認識と記録保持の正確さに依存します。

厄介な寝汗やほてりを経験している閉経周辺期の女性に対する経口微粉化プロゲステロン療法は決定的ではなく、3か月のRCTではプラセボに対する優位性は示されませんでした。ただし、臨床的に重要な最小限の VMS プロゲステロンの利点を除外することはできません。プロゲステロンを摂取した参加者は、プラセボを摂取した参加者と比較して、全体的な寝汗の大幅な減少と睡眠の質の改善を認識しました。閉経周辺期の日常活動への干渉も、毎日のプロゲステロン療法により大幅に減少しました。プロゲステロンは、閉経周辺期に発生するプロゲステロンレベルの低下と生物学的に同一であり 32、ほとんどの国の処方箋に含まれており、（プロゲスチンの場合のように）血栓症の増加を引き起こさず、その主な薬理学的「悪影響」は、RCT で証明された深い睡眠の改善です 23,24,27。プロゲステロン療法は、頻繁な寝汗、睡眠障害、対処困難を抱える閉経周辺期の女性に特に適用できる可能性があります26。毎日の黄体期用量のプロゲステロンとプラセボ、または低用量のプロゲステロン/プロゲスチンを用いたエストロゲンの更年期ホルモン療法と比較した、決定的で十分な検出力を持つ閉経期周辺VMS RCTが緊急に必要とされている。

現在の研究中に生成および/または分析されたデータセットは、インフォームドコンセントが不足しているため公開されていませんが、合理的な要求に応じて、匿名化されたデータセットが責任著者から入手可能です。

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登録されている女性全員の良心的な参加に感謝いたします。私たちは、カナダのバンクーバーにあるブリティッシュコロンビア大学のヒューバートウォン博士が委員長を務めるデータ安全監視委員会 (DSMC) の知恵と擁護に感謝します。レオラ・スワルツマンカナダ、オンタリオ州、ロンドンのウェスタン大学博士号。米国コロラド州デンバーのコロラド大学ナネット・サントロ医学博士。博士たちにも感謝します。シリン・カリヤン氏（基礎科学者）、サンドラ・サーズ氏（内分泌学者）、エラナ・ブリーフ氏（女性の健康研究者）、キャロリン・フェリス氏（家庭医）には研究支援と募集支援、また博士らへの支援をいただきました。現在の原稿のフィードバックについては、Azita Goshtasebi と Carol Herbert (家庭医) にお願いします。資金提供をしていただいたカナダ健康研究研究所 (#MOP106644) に感謝いたします。さらに、Besins Healthcare International® による経口微粉化プロゲステロン (Prometrium®) と同一のプラセボの腕を組んでの提供に加え、試験のさらに 1 年間の延長を可能にした UBC 寄付にも感謝します。最後に、図 1 を作成し、貴重な継続的な支援を提供してくれた CeMCOR コーディネーターの修士課程である Dharani Kalidasan に感謝します。

ブリティッシュコロンビア大学 (UBC) 内分泌学、月経周期および排卵研究センター、2775 Laurel Street、Suite 4111、バンクーバー、BC、カナダ

ジェリリン・C・プライア、アンドレア・キャメロン、ミシェル・ファン、クリスティーン・L・ヒッチコック、パトリシア・ヤンセン

人口公衆衛生大学院、UBC、バンクーバー、カナダ

ジェリリン・C・プライアー、パトリシア・ヤンセン、ジョエル・シンガー

エトビコ総合病院、ウィリアム・オスラー・ヘルス・システム、エトビコ、オンタリオ州、カナダ

ミシェル・ファン

ブリティッシュ・コロンビア州ウィメンズ・ヘルス研究所（カナダ、バンクーバー）

ジェリリン・C・プライア & パトリシア・ヤンセン

ヒッチコックコンサルティング、オークビル、オンタリオ州、カナダ

クリスティン・L・ヒッチコック

健康評価および結果科学センター、カナダ、ブリティッシュコロンビア州バンクーバー

テリー・リー & ジョエル・シンガー

内分泌代謝学、UBC医学部、バンクーバー、ブリティッシュコロンビア州、カナダ

ジェリリン・C・プライアー

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JCP と CLH は最初の研究を計画し、CIHR 資金を申請して達成しました。日本共産党は、Besins の薬物とプラセボの寄付と、さらに 1 年間の募集を許可する寄付の両方を申請し、獲得しました。 AC は、JCP と MF の支援を受けて、日々の研究の実施を担当する研究コーディネーターでした。彼女はまた、研究課題に関して統計学者や薬局と倫理を踏まえて直接対話し、JCP の支援を受けてこの研究の最初の草稿を書きました。その後のすべてのドラフト。統計デザインは TL の支援を受けて JS によって作成され、JCP 採用活動は AC、JCP、CLH、PJ、および MF によって促進されました。すべての著者がこの原稿に対してフィードバックを提供し、その意見を反映して改訂され、承認を得て提出されました。

ジェリリン・C・プライアへの往復書簡。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

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転載と許可

以前、JC、Cameron、A.、Fung、M. 他。閉経周辺期の寝汗とほてりに対する経口微粉化プロゲステロンの第III相カナダ全土ランダム化プラセボ対照4か月試験。 Sci Rep 13、9082 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41598-023-35826-w

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受信日: 2022 年 9 月 12 日

受理日: 2023 年 5 月 24 日

公開日: 2023 年 6 月 5 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-35826-w

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